在《何以笙箫默》中，赵默笙离开何以琛的主要原因有两个。

首先，何以琛在得知赵默笙父亲是赵清源后，为了保护自己和赵默笙，故意对赵默笙说出“我但愿从来不认识你”的话语，这使赵默笙产生了误解，以为何以琛希望与她分手，因此她听从父亲的安排去了美国。

其次，何以琛的自卑感成为另一个关键因素。虽然他大学时期非常优秀，但对赵默笙来说，他仍然是一个“凤凰男”。何以琛的自卑、敏感和自尊心在他面对赵默笙时表现出来，他内心深处认为自己配不上赵默笙。这导致他在赵默笙面前表现出冷淡和避让的态度，让赵默笙对他的情感产生疑问和困惑，最终导致了他们的分离。

这两个原因反映了剧中的两个核心情感冲突：相爱却不能在一起，以及相爱却无法真实表达情感的痛苦。赵默笙离开何以琛的决定，以及两人之间的误会和内心挣扎，共同构成了这部剧深刻的情感纠葛。