芝加哥是中西部地区的最大城市，亦为全美第三大城。该市有时被人们称为“中西部首都”。底特律和印第安纳波利斯则名列第二与第三。圣路易则紧追在后。本区其他大城还有：明尼阿波利斯─圣保罗、克利夫兰、哥伦布市、堪萨斯市、密尔瓦基、威奇托、德梅因、麦迪逊及奥马哈。