抗微生物药物对微生物群体有很强的选择压力，使天然能耐受它们的微生物或经诱导变异产生抗药抗性的微生物存活下来。微生物的变异是其进化基础，变异有多种机制，小的变异包括碱基对的点突变，可以改变抗微生物药物的作用靶点和干扰它们的活性。大的变异是一大段DNA作为一个整体重新排列，这种变化常由在染色体中可以独立移动的特殊基因单位，即转座子或插入序列产生。细菌基因的变异还可通过质粒，噬菌体或可转移的基因单位获取外源性DNA而产生。耐药性可通水平或垂直传插在不同种或同种间扩散。这种现象发生的例子如葡萄球菌盒式染色体SCCmec在获得性耐药中发挥了很重要的作用。其中SCCmec可称为抗生素耐药岛：它包含对甲氧西林产生耐药的mecA基因，有的SCCmec还包含对非β-内酰胺抗生素和重金属产生耐药的质粒和转座子。还有四环素抗性转座子在淋球菌、人支原体之间的传播。这些机制使细菌具有能产生抗任何微生物药物抗性的能力。